Tras el año 1241, la dinastía O’Neill logró imponerse sobre los demás clanes de la región, desplazándolos progresivamente y consolidando su hegemonía. Este ascenso se vio favorecido por la inestabilidad generada tras la invasión normanda de Irlanda en 1169, circunstancia que la familia supo aprovechar estratégicamente para fortalecer su autoridad. Posteriormente, la campaña de los Bruce en territorio irlandés provocó una profunda crisis en el condado normando del Ulster, que hasta entonces dominaba el este de la provincia y gran parte de su litoral septentrional hasta Derry. El derrumbe definitivo de este poder en 1333 permitió que una rama de los O’Neill, conocida como Clandeboye y caracterizada por sus relaciones diplomáticas con los normandos, ocupara el vacío político y se adueñara de extensas zonas del este del Ulster.

A finales del siglo XV, el prestigio del linaje quedó reflejado cuando, en 1493, el rey Enrique VII de Inglaterra se refirió a Henry O’Neill, gobernante de Tyrone, como “el principal de los reyes irlandeses” y le concedió una librea como símbolo de reconocimiento.

En 1542, el territorio de Tyrone fue oficialmente transformado en condado, integrándose dentro del sistema administrativo de la Corona inglesa. Sin embargo, las tensiones entre los O’Neill y el poder inglés persistieron durante décadas. Tras casi diez años de enfrentamientos armados, Hugh O’Neill, conde de Tyrone, capituló en 1603, poco después del fallecimiento de su principal adversaria, la reina Isabel I. Aunque conservó su título y permaneció en el Ulster durante algunos años más, las continuas amenazas contra su vida lo llevaron a abandonar Irlanda de forma clandestina en 1607, rumbo a Francia, en el episodio conocido como la Huida de los Condes.

A pesar de su exilio, Hugh continuó utilizando su dignidad nobiliaria en el continente, aunque legalmente esta fue anulada en Irlanda por una decisión parlamentaria al año siguiente. Su hijo, Shane O’Neill, mantuvo igualmente la tradición familiar y legó el título a su único hijo, Hugo Eugenio O’Neill, pese a su condición ilegítima. Este último falleció en 1641 mientras comandaba un regimiento en España. Paralelamente, otros descendientes exiliados de Hugh Rua conservaron el prestigio del linaje y desempeñaron funciones militares de relevancia, dirigiendo el Regimiento Irlandés del Ulster en el ejército español a lo largo del siglo XVII.